Au début de sa carrière, Macdonald buvait beaucoup, comme le démontrent les lettres, la littérature et les caricatures de l’époque, telle que celle-ci qui date de 1885 intitulée « Is This Spree Going to Last? ». Comment, donc, pouvons-nous interpréter ses factures d’alcool de 67 £, l’équivalent d’environ 12 200 dollars canadiens d’aujourd’hui? Elles semblent suggérer une consommation personnelle prodigieuse. Cependant, homme de son époque, Macdonald n’était pas le seul à avoir cette habitude. L’abus d’alcool était bien documenté et était perçu comme un problème social, ce qui a donné lieu aux mouvements de tempérance au début du vingtième siècle. Reconnu comme ce qu’on appellerait aujourd’hui un buveur invétéré, la rigueur et le stress de sa vie politique, en plus de drames personnels, auraient pu intensifier ses accès d’ivresse. En 1848, Macdonald a perdu son premier fils, John Alexander Macdonald fils, qui n’avait que 13 mois. Neuf ans plus tard, en 1857, il a perdu sa première épouse, Isabella Clark, qui a succombé à une maladie chronique. La fille unique de Macdonald et de sa deuxième épouse est née en 1869 et était atteinte d’hydrocéphalie. Mary, surnommée affectueusement « Baboo » par son père, était confinée à un fauteuil pendant toute sa vie.